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文獻(xiàn)名：基于天然大分子的高分子囊泡和載藥納米凝膠研究
作者：姚偉（南京大學(xué)， 高分子化學(xué)與物理， 2012， 博士）
導(dǎo)師：蔣錫群
摘要：超分子化學(xué)是指分子間通過(guò)諸如氫鍵、靜電相互作用、親疏水作用等非共價(jià)鍵連接而組合在一起,形成有序的結(jié)構(gòu)。這樣的現(xiàn)象在自然界中是普遍存在的。例如,長(zhǎng)程有序的絲狀蛋白單體構(gòu)成的細(xì)胞骨架；磷脂和蛋白等分子通過(guò)親疏水作用構(gòu)成細(xì)胞膜等。從上個(gè)世紀(jì)90年代起,高分子囊泡的合成和研究作為超分子化學(xué)的一個(gè)分支,發(fā)展的極為迅速。人們利用各種分子在親疏水相互作用的誘導(dǎo)下合成了各多種多樣的囊泡。同時(shí),人工合成的囊泡作為細(xì)胞模型的研究也獲得了迅速的發(fā)展。另外,高分子囊泡因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)的特殊性,使其在應(yīng)用方面有著很大的潛力。近年來(lái),本課題組發(fā)展了“大分子-單體對(duì)”法組裝高分子納米載體,特別是基于天然大分子的組裝體。通過(guò)將與大分子相互作用的單體進(jìn)行聚合的方式,成功在水溶液中自組裝得到了一系列的高分子組裝體。在本論文中,作者采用帶有負(fù)電荷的肝素(HEP)或軟骨素(CS)大分子與帶有正電荷的甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯(DEA)單體組成“大分子-單體對(duì)”,在水溶液中聚合DEA。通過(guò)控制聚合條件和投料比例,自組裝得到了一系列結(jié)構(gòu)不同的大分子囊泡,并且對(duì)這些囊泡進(jìn)行了深入的研究。具體的研究?jī)?nèi)容如下：1)將HEP和DEA組成大分子單體對(duì),并在水溶液中聚合DEA.通過(guò)聚合產(chǎn)生的聚甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯PDEA與HEP的靜電相互作用成功地在水溶液中制備了HEP-PDEA納米囊泡,并且通過(guò)交聯(lián)作用對(duì)其進(jìn)行了加固。2)通過(guò)選用親水基團(tuán)數(shù)少于HEP的CS分子與DEA組成大分子單體對(duì),并聚合DEA成功地組裝了尺寸跨度為數(shù)十納米到數(shù)十微米的CS-PDEA囊泡,。通過(guò)實(shí)時(shí)觀察,對(duì)CS-PDEA囊泡的融合進(jìn)行了研究,并推斷CS-PDEA囊泡上存在的缺陷是囊泡融合的主要因素。進(jìn)一步地,通過(guò)滲透壓響應(yīng)和NaCl誘導(dǎo)缺陷進(jìn)一步證明了缺陷的存在和缺陷對(duì)囊泡融合的作用。另外,作者發(fā)現(xiàn)通過(guò)在CS-PDEA囊泡水溶液中加入天冬氨酸可誘導(dǎo)囊泡的分裂,加深我們對(duì)囊泡融合與分裂的認(rèn)識(shí)。3)通過(guò)CS-PDEA靜電復(fù)合物膜的水合作用,成功地組裝了帶有超厚壁的CS-PDEA巨型多壁囊泡,并且發(fā)現(xiàn)該巨型多壁囊泡的形成經(jīng)歷了巨型復(fù)合囊泡的形成,復(fù)合囊泡內(nèi)小囊泡的多次融合及囊泡壁的重排等階段。由于CS-PDEA巨型多壁囊泡的組裝過(guò)程簡(jiǎn)單、溫和,沒(méi)有有機(jī)溶劑,膜具有選擇性透過(guò)的性質(zhì),因而被用來(lái)對(duì)活細(xì)胞進(jìn)行包埋,并成功地將畢赤酵母細(xì)胞包裹到CS-PDEA巨型多壁囊泡內(nèi)。研究發(fā)現(xiàn)超厚的囊泡壁可阻擋生物大分子——溶菌酶的進(jìn)功,有效地保護(hù)了包裹的畢赤酵母細(xì)胞。4)鑒于HEP分子具有良好的生物活性功能及二硫鍵對(duì)腫瘤細(xì)胞的敏感性,通過(guò)在HEP分子上引入雙鍵基團(tuán)及使用含有二硫鍵的交聯(lián)劑成功地制備了HEP納米凝膠及載藥納米粒子。通過(guò)藥物釋放、細(xì)胞毒性、活體成像、生物分布及體內(nèi)抗腫瘤實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)HEP納米凝膠具有突出的腫瘤靶向能力,并表現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤活性。
關(guān)鍵詞：囊泡； 靜電作用； 融合； 分裂； 多層膜； 細(xì)胞包裹； 載藥抑瘤；
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